Prosjekt: Medisinsk metodevurdering av pemetrexed som vedlikeholdsbehandling ved avansert, ikke-småcellet lungekreft (NSCLC)

Kort beskrivelse/sammendrag

Hovedmål for prosjektet er å lage en metodevurdering (HTA), inkludert en helseøkonomisk analyse, av vedlikeholdsbehandling med pemextrexed for pasienter med avansert, ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), sammenlignet med en ”vente og se strategi” (ekspektans) og så 2. linjes kjemoterapi ved progresjon.

Mandat

Helsedirektoratet – Kreftstrategien har sendt bestillingen for å gi et bedre beslutningsgrunnlag med hensyn til hvorvidt praksis i behandlingen av ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) skal endres. Man ønsker en vurdering av effekt, bivirkninger og kostnadseffektivitet knyttet til bruk av pemetrexed som vedlikeholdsbehandling ved NSCLC.

Mål

Hovedmål for prosjektet er å beregne kostnad per vunnet leveår og vunnet kvalitetsjusterte leveår (QALY) for vedlikeholdsbehandling med pemetrexed for pasienter med ikke-småcellet lungekreft som ikke progredierer ved førstelinjebehandling, sammenlignet med en ”vente og se” strategi fulgt av andrelinjes kjemoterapi ved progresjon.

Bakgrunn

I Norge diagnostiseres rundt 2 500 nye tilfeller av lungekreft hvert år, av disse er 80 % ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) (1). Lungekreft kan oppdages tilfeldig i forbindelse med røntgenundersøkelse som gjøres rutinemessig i annen sammenheng, men diagnostiseres oftest sent i forløpet fordi sykdommen gir få og vage symptomer. Langtidsoverlevelsen er rundt 15 % ved NSCLC med begrenset sykdom. For dem som får operasjon ved tidlig oppdaget lungekreft er overlevelsen etter fem år bedret (femårsoverlevelse 50 %) (1).

For pasienter med NSCLC er kirurgi den dominerende kurative behandlingsmetoden, ofte i kombinasjon med cellegiftbehandling. Svulstens utbredelse på diagnosetidspunktet og pasientens eventuelle andre sykdommer er avgjørende for om pasienten er aktuell for kirurgi.

Hos pasienter med avansert eller metastatisk NSCLC (stadium IIIB/IV) blir gjerne ett kjemoterapiregime bestående av platinumbasert kombinasjonsbehandling med to medikamenter gitt som førstelinjebehandling. Andrelinjebehandling blir gitt ved progresjon av sykdommen. Vedlikeholdsbehandling blir eventuelt gitt mellom førstelinje og andrelinjebehandling. Pemetrexed disodium (Alimta^®) er et antifolat agens, som virker ved å hemme folat-avhengige metabolske prosesser som er essensielle for kreftutvikling (2). Pemetrexed har markedstillatelse for førstelinjebehandling i kombinasjon med platinumbasert kjemoterapi (gemcitabine, paclitaxel eller docetaxel) (2).

Som bakgrunn for bestillingen viser Helsedirektoratet til resultatene fra en fase III-studie (3) der forskjellen i median total overlevelse mellom gruppen som fikk vedlikeholdsbehandling med pemextrexed og gruppen som fikk placebo var på 5,2 måneder (15,5 mnd vs 10,3 mnd, HR 0,70 CI 0,56-0,88). Dette er ifølge direktoratet betydelig i lungekreftsammenheng. Det ble imidlertid rapportert om flere bivirkninger og alvorlige hendelser av grad 3 og 4 i pemetrexed gruppen enn i placebogruppen.

Metoder og arbeidsform

Produktet vil være en HTA vurdering. Det betyr at vi vil utføre en sammenstilling av effekt og sikkerhetsdata knyttet til bruk av pemetrexed fra randomiserte kontrollerte studier (RCT) og så utvikle en helseøkonomisk modell med norske kostnadsdata/parameterverdier.

Vi vil søke etter RCT og helseøkonomiske studier i Cochrane Library, Centre for Reviews and Dissemination, Ovid Medline og EMBASE. Vi vil i tillegg søke i WHO ICTRP search portal (http://apps.who.int/trialsearch/ ) for pågående kliniske studier. Søket vil være basert på kombinasjoner av søketermer for populasjon og intervensjon.

Populasjon: Pasienter med ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), non-plateepitel, og som ikke progredierer under 1. linjes kjemoterapi

Intervensjon: Vedlikeholdsbehandling med pemetrexed 500 mg/m² per dag i 21 dagers sykluser.

Kontroll: Placebo/best supportive care, annen kjemoterapi

Utfall: Overlevelse, livskvalitet, komplikasjoner, bivirkninger, kostnad per vunnet kvalitetsjustert leveår (QALY) og kostnad per vunnet leveår

Kritisk vurdering av inkluderte studier (kliniske effekter)

To prosjektmedarbeidere vurderer risikoen for systematiske feil og skjevheter ved hjelp Cochrane Collaborations verktøy (4). I RCTer kan slike feil blant annet oppstå i forbindelse med generering av randomiseringssekvens, fordeling til grupper, blinding og ufullstendige eller manglende data.

Datauthenting og –sammenstilling (kliniske effekter)

En prosjektmedarbeider beskriver de inkluderte studienes populasjon, sammenlikningsbetingelser, utfall og hovedresultater i oppsummeringstabeller. En prosjektmedarbeider går gjennom beskrivelsene for å sikre at all relevant informasjon er kommet med. Der det er mulig og hensiktsmessig setter vi sammen resultater fra flere studier i meta-analyser ved hjelp av programvaren Review Manager 5.0 (RevMan 5) (5). Vi bruker relativ risiko (RR) som effektestimat for dikotome utfallsmål og standardisert eller vektet gjennomsnittsdifferanse (SMD/WMD) som effektestimat for kontinuerlige utfallsmål. Vi beregner også konfidensintervall (KI) for effektestimatene, og statistisk heterogenitet mellom studiene. Der data foreligger vil vi også gjøre subgruppeanalyser for følgende mulige prognostiske faktorer: kjønn, alder, etnisk tilhørighet og symptomvarighet.

Gradering (kliniske effekter)

Prosjektleder vurderer i hvilken grad man kan stole på resultatene ved hjelp av verktøyet GRADE (http://www.gradeworkinggroup.org/). Hvert enkelte utfall vurderes på denne måten. En prosjektmedarbeider vil gå gjennom vurderingene og kvalitetssikre dem.

På grunnlag av data fra de identifiserte RCT (effekt og sikkerhet) samt tilgjengelige, relevante norske data om livskvalitet, forekomst, kostnader og behandlingspraksis vil vi utarbeide en helseøkonomisk modell av Markov-typen i programvaren TreeAge.  I denne modellen vi kostnader og gevinster av ulike behandlingsalternativ bli beregnet og sammenlignet med hverandre. Analysen vil bli utført fra et helsetjenesteperspektiv.

For en mer detaljert beskrivelse av Kunnskapssenterets arbeidsform om oppsummering av forskning, henvises det til vår metodebok som er tilgjengelig på

http://www.kunnskapssenteret.no/Verkt%C3%B8y/2139.cms

Resultatene vil bli presentert i tabell og tekst. Prosjektrapporten vil bli skrevet på engelsk og publisert på Kunnskapssenterets hjemmesider.

Referanser/litteratur

    1.   Kreftregisteret. Kreft i Norge 2008 [http://www kreftregisteret no]. [oppdatert 2009 ; lest

    2.   National Ibstitute for Health and Clinical Excellence. Pemetrexed for the treatment of non-small cell lung cancer. 2010. NICE Technology Guidance 124.

    3.   Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinski C, Kim JH, Krzakowski M, Laack E, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer: a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet 2009;374(9699):1432-40.

    4.   Cochrane handbook for systematic reviews of interventions [http://www cochrane-handbook org/]. The Cochrane Collaboration(Version 5.0.1): [oppdatert Sep 2008 ; lest

    5.   Review Manager (RevMan) [computer program]. Versjon 5.0. Copenhagen: The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration; 2008.